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ACE2——搞清楚這個新冠的鎖孔,配鑰匙就簡單多了吧?-北京博奧森生物技術有限公司
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ACE2——搞清楚這個新冠的鎖孔,配鑰匙就簡單多了吧?
發表者:北京博奧森生物      發表時間:2020-7-24


      2020年,一場始料未及的新冠疫情在全球瘋狂肆虐。據美國約翰斯·霍普金斯大學疫情實時監測系統,截至美東時間7月23日13時,全球累計新冠病毒感染病例15337672例,累計死亡病例626471例。

      引起此次新冠肺炎疫情的元兇——新型冠狀病毒 (SARS-CoV-2),從其命名就可以看出,它與2003年引起嚴重急性呼吸系統綜合癥的冠狀病毒 (SARS-CoV) 同屬冠狀病毒大家族。根據研究,兩種病毒具有許多相似特性,比如感染途徑,它們喜歡從細胞的同一個地方破門而入,其中一把“被撬開的門鎖”就是細胞受體——血管緊張素轉化酶2 (ACE2)。

Bioss相關ACE2產


ACE2是什么?

       血管緊張素轉換酶 (ACE)2 也稱為ACEH,是2000年發現的第一個人類血管緊張素轉換酶 (ACE) 同源物。ACE2是一種鋅金屬蛋白酶,屬于1型跨膜蛋白,結構包括一個信號肽、一個跨膜結構域和一個含有HEXXH鋅結合結構域的金屬蛋白酶活性位點,可降解Ang I生成九肽Ang 1-9,降解Ang II生成七肽Ang 1-7[1, 2]。ACE2與Ang II型1型和2型受體有很強的親和力,可以調節血壓、體液平衡、炎癥、細胞增殖、肥大和纖維化。

       ACE2的編碼基因位于X染色體,ACE2最初被認為只在心臟、腎臟和睪丸中表達,后來發現在肺、大腦和消化道中也廣泛表達。在肺組織中主要分布于Ⅱ型肺泡細胞 (AT2 cells),少量分布于I型肺泡細胞 (AT1 cells)、氣道上皮細胞、成纖維細胞、內皮細胞和巨噬細胞。同時該基因的器官和細胞的特異性表達提示其可能在調節心血管和腎臟功能以及生育方面發揮作用。



      ACE2還是氨基酸轉運體B0AT1(也稱為SLC6A19(25)) 膜轉運時的分子伴侶,以鈉依賴的方式介導中性氨基酸進入腸細胞。

ACE2在新冠肺炎里的角色

       冠狀病毒在系統分類上屬冠狀病毒科 (Coronaviridae) 冠狀病毒屬 (Coronavirus)。冠狀病毒屬的病毒是具包膜 (envelope) 的正鏈單股RNA病毒,直徑約80-120 nm,其遺傳物質是所有RNA病毒中最大的,只感染人、鼠、豬、貓、犬、禽類脊椎動物。冠狀病毒有包膜,包膜上存在棘突,在電子顯微鏡下看起來很像皇冠,病毒的名字也由此而來。

       SARS-CoV-2棘突的Spike蛋白 (S蛋白) 與細胞表面的ACE2受體結合,從而入侵細胞。簡單來說,是S蛋白“劫持”了原本用于控制血壓的ACE2,通過與它的結合入侵人體。研究表明,SARS-CoV-2的S蛋白結合人ACE2受體時,親和力要遠高于SARS-CoV的S蛋白[3],也就是說,相比SARS-CoV,新冠病毒在“綁架ACE2”這件事兒上更得心應手。這或許也是“新冠病毒傳染性比SARS強”的一個科學佐證。

       SARS-CoV-2表面的S蛋白如何與受體細胞表面的ACE2結合,是眾多科研人員聚焦的科學問題。Daniel等的研究表明SARS-CoV-2的S蛋白與SARS-CoV的S蛋白類似,兩者的氨基酸序列的相似性為76%。SARS-CoV-2的S蛋白形態為三聚體,每個單體約有1300多個氨基酸,其中的300多個氨基酸構成S1亞基的RBD (receptor binding domain,受體結合域),S1亞基與受體細胞表面的ACE2結合,隨后S2亞基使病毒與細胞的膜融合。較之SARS-CoV,SARS-CoV-2上S蛋白的RBD更加緊密地靠近于三聚體中間,使3個RBD中的其中1個向上螺旋突出,此空間構象能夠使S蛋白更加容易與受體細胞的ACE2 結合[3]。

      2020年3月27日,西湖大學周強團隊在《Science》上發表了冷凍電鏡解析的新冠病毒受體ACE2全長結構,并榮登雜志封面。當SARS-CoV-2的S蛋白與ACE2的PD結構域  (peptidase domain,肽酶結構域) 結合后,ACE2就被SARS-CoV-2成功“綁架”,只能乖乖打開門,讓病毒進入細胞[4]。ACE2全長結構的解析,為后續疫苗和抗病毒藥物的研發,提供了重要的結構生物學支持。就像看清楚了鎖孔,配鑰匙就會簡單許多。



ACE2與其他疾病

ACE2與腎臟疾病

       腎臟損傷很大程度上是通過Ang II介導的,有研究表明ACE2基因敲除會導致糖尿病小鼠的血壓升高、腎小球損傷和腎纖維化,外源人重組ACE2可以通過減少白蛋白排泄的增加,減緩糖尿病腎病 (DKD) 的進展。

ACE2與心血管疾病

       ACE2在心肌細胞、心肌成纖維細胞和冠狀動脈內皮細胞中廣泛表達。RAS系統調節體液、血壓平衡并維持血管張力,而ACE2是RAS系統中重要的調節蛋白,RAS過度激活(血管收縮增加)或者耗盡(血管舒張減少)會導致血管功能障礙,而血管功能障礙是動脈粥樣硬化和心血管疾病 (CVD) 的主要原因。

ACE2與糖尿病

       RAS系統和利尿肽 (natriuretic peptide, NPS) 系統是糖尿病性心肌病 (DCM) 發生和發展的罪魁禍首,中性溶酶抑制劑可以通過增加NPS的水平來提高RAS阻滯劑(這里包括血管緊張素阻滯劑ARB和ACE抑制劑)來發揮保護心血管的作用。而ACE/Ang II/AT1受體途徑的激活與炎癥、氧化應激、纖維化和胰島素抵抗等過程相關。

ACE2與中樞神經系統

       ACE2主要在胃腸道、心臟、腎臟、肺和睪丸中表達,在大腦中也發現了較低水平的ACE2表達。研究發現,在轉基因小鼠模型中,對全腦或者下丘腦中ACE2過表達或者敲除/敲低的研究,有助于揭示ACE2在中樞神經系統中的主要功能,可以觀察到ACE2在血液、心臟、壓力反應、焦慮、認知、腦損傷和神經發生中有著明顯的調控作用,因此ACE2的激活成了多種神經系統疾病的治療靶標。中年高血壓和腦血管功能障礙與以后罹患老年癡呆癥(包括阿爾茨海默癥,AD)的風險增加有關。ACE2的增強可預防和逆轉AD臨床前模型中與淀粉樣蛋白有關的海馬病理學改變和認知障礙。

       從組織表達情況以及以上各項研究的結果來看,ACE2在機體的分布是非常廣泛的,作為RAS系統的重要調控分子,ACE2參與口腔鱗癌的發展,在口腔粘膜上皮中表達;參與了慢性膽道纖維化的進程,以及甲狀腺癌的過程;在胃腸道中的表達,影響了病毒在胃腸道的擴散;由于ACE2定位于X染色體上,在睪丸中高表達,如果缺失ACE2對男性生殖系統功能影響非常大,因此對于SARS-CoV-2感染的男性康復者,需要進行生殖功能的檢測。這一系列研究說明,ACE2的功能非常強大,在生物醫學領域也有著深度挖掘的價值。

[1].UltraRapid Communication A Novel Angiotensin-Converting Enzyme – Related Carboxypeptidase (ACE2) Converts Angiotensin I to Angiotensin 1-9.

[2].Patel, V.B., et al., Role of the ACE2/Angiotensin 1-7 Axis of the Renin-Angiotensin System in Heart Failure. Circ Res, 2016. 118(8): p. 1313-26.

[3]. Daniel W, Wang Nian-shuang, Kizzmekia SC, et al. Cryo-EM structure of the 2019- nCoV spike in the prefusion conformation[J/OL]. Bio-Rxiv,(2020-02-15) [2020-03-16 ].

[4]. Renhong Yan, Yuanyuan Zhang, Yingying Guo, Lu Xia, Qiang Zhou, Structure of dimeric full-length human ACE2 in complex with B0AT1, bioRxiv 2020.02.17.951848

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